測得到，但數字很低? -- 談服藥後的病毒量檢測判讀

2009年3月版主曾在心之谷寫過兩篇病毒量的常識 (Part I，Part II)。經過五年，病毒量的檢測與解讀都有些新進展，特別在診間常遇到服用雞尾酒療法的患者，病毒量「測得到，但數字很低」需要解釋，在此撰文說明。

儀器靈敏，讓病毒量可以越測越低

從1999年迄今，檢測HIV病毒量的儀器一直在進步，可以偵測的病毒量下限越來越低。簡單分成第一代至第三代，最低檢驗值如下：

第一代：400-500 copies/ml

第二代：50-75 copies/ml

第三代：20-40 copies/ml

以台灣現在普遍使用的第三代來說，常用廠牌是亞培RealTime和羅氏TaqMan v2.0。檢驗的病毒量下限，亞培RealTime是40 copies/ml，羅氏TaqMan v2.0則是20 copies/ml。

雖然能測到20 copies/ml看起來比較精準，但是研究發現羅氏TaqMan v2.0可能會高估病毒量，比如說，以亞培RealTime檢驗為病毒量測不到 (低於40 copies/ml) 的檢體，拿去羅氏TaqMan做，有20%仍會測到病毒量，範圍為41-897 copies/ml，但也有人認為是亞培RealTime低估了病毒量。其實，檢驗是一種測量，必定會有估計值的誤差，解讀結果的時候，應該要把誤差列入考量，不要一昧被檢驗值牽著鼻子走。

關於病毒量的一些名詞解釋

儀器靈敏的時代，診間醫生跟病人解釋討論的詞彙，也發生語意的些微變化。提到以下這些詞彙時，醫生的意思可能是：

病毒控制良好：理想上是病毒量一直維持在測不到，視醫院儀器的靈敏度，在台灣通常是小於20 copies/ml或40 copies/ml。但考慮誤差範圍、病毒小竄升（底下會解釋）等因素，通常病毒量能維持在200 copies/ml以下，就可以視為病毒控制良好。

病毒控制不好：經過一段時間的藥物治療（通常是半年），病毒量仍超過200 copies/ml。如果這種情形持續，就叫做治療失敗。

病毒小竄升(blips)：病毒量已經低於50 copies/ml後，出現的單一次病毒小量回升 (介於50-400 copies/ml，更嚴格定義用50-200 copies/ml)，下次檢測就降低到50 copies/ml以下。研究顯示在治療追蹤的第一年當中，大約19%的病人會出現一次或兩次病毒小竄升，不代表抗藥性、不影響治療效果，也不必因此更換處方。

持續性低病毒量 (persistent low-level viremia)：病毒量已經低於50 copies/ml後，出現連續兩次或兩次以上病毒小量回升 (介於50-400 copies/ml，也有寬鬆的定義用50-1000 copies/ml)。研究顯示在治療追蹤的第一年當中，大約6%的病人會出現「持續性低病毒量」。這些病人與其他人相比，有稍微較高的機率，後續發生病毒量升高到400 copies/ml以上的狀況。

如果沒有抗藥性，為何還是驗得到病毒?

首先，還是要考慮檢驗的誤差範圍。如果驗出數字但跟20-40 copies/ml差距不大，很可能只是誤差範圍，不必斤斤計較那個數字。

假如考慮是病毒量真的增加，卻不是病毒有抗藥性的緣故，目前有兩種解釋，第一種是我稱之為『病毒屍體說』，檢驗偵測到從受感染細胞釋放、但無法繼續繁殖的病毒或病毒片段，這是無害的。第二種是『病毒複製說』，病毒仍然在小量的繼續複製，沒有被藥物完全抑制住，這就可能是未來死灰復燃、甚至產生抗藥性的隱憂。

我們無法單從檢驗報告來猜測是哪一種可能。而且研究發現這兩種解釋都成立，偵測到的病毒可能是細胞釋放的病毒或片段，但也有部分具複製能力，病毒潛伏並小量的複製，來源包括腸胃道淋巴組織和脾臟。

持續性低病毒量，如何處理？

前面提過，病毒小竄升無妨，但持續性低病毒量可能是潛在病毒複製，那是否應該設法阻止? 許多研究試圖利用更改處方或加強處方（原有處方之上再加一個藥，例如宜昇瑞），來讓病毒量降更低，但是效果不盡理想。

美國2013的治療指引建議：如果病毒量持續介於50-200 copies/ml，僅須持續追蹤病毒量即可。如果病毒量持續超於200 copies/ml，特別是超過500 copies/ml，代表治療失敗，可能是病毒有抗藥性、或是服藥順從性不佳，應該要準備進行抗藥性檢測，並考慮更換處方。

要補充的是，抗藥性檢測需要足夠高的病毒量才容易檢出，通常要1000-2000 copies/ml以上。如果病毒量低於1000 copies/ml，就算懷疑有抗藥性，恐怕也無法檢驗得出來。

針對頻繁的病毒小竄升、或是持續性低病毒量，大部分的醫生會依據前述的治療指引，看病毒量高低來決定後續處理。有些醫生則會選擇更改為抗藥性門檻較高的藥物來組成新處方，以杜絕未來病毒發生抗藥性的可能。所謂抗藥性門檻高低，是指病毒要發生幾個基因突變才能對某個藥物的抗藥性，這樣的門檻，依藥物種類不同有個別差異，可以參考下圖的整理。

個人經驗

病毒小竄升不少見，口頭解釋即可。持續性低病毒量，我自己的經驗只有一位病患，服用雞尾酒療法多年，病毒量在最近三年總是在80-180 copies/ml之間震盪，沒辦法測不到，但也不會超過200 copies/ml，雖然更換了兩次處方，仍然沒有改變，我跟病人都習慣了。實際上，持續性低病毒量但未超過200 copies/ml，長期會有什麼影響或危害，目前從各種研究還莫衷一是，現階段也沒有保證能讓數字更好看的方法，就按治療指引繼續追蹤，相安無事。

至於病毒量超過200 copies/ml的患者，要不就是沒好好吃藥，要不就是後來檢查出抗藥性，只要願意配合服藥或調整處方，後來都可以把病毒量再度控制到測不到的範圍。

參考資料：

1.   美國衛生部2013年HIV治療指引 (英文)

2.   Doyle T, Geretti AM. Low-level viraemia on HAART: significance and management. Current Opinion in InfectionDiseases. February 2012;25(1):17-25.