認識CCR5接受器阻斷劑--新特滋(Celsentri)

疾管署已公告，12月1日起處方規範又有更新（參見露德網站），除了【克為滋+衛滋】重返第二類處方，最主要的改變是新增【卡貝滋+新特滋】進入第三類處方。

新一類的藥物--「新特滋」

新特滋是一種治療HIV的藥物，英文藥名Maraviroc（簡稱MVC），商品名Celsentri（在美國叫做Selzentry），屬於CCR5接受器阻斷劑。

在藥物分類上，目前HIV藥物總共有六大類：

1. 核苷酸反轉錄酶抑制劑 -- 例如：卡貝滋、惠立妥、速汰滋、克為滋。
2. 非核苷酸反轉錄酶抑制劑 -- 例如：衛滋、希寧、恩臨。
3. 蛋白酶抑制劑 -- 例如：快利佳、瑞塔滋、普利他、諾億亞。
4. 融合酶抑制劑 -- 例如：宜昇瑞。
5. 進入抑制劑 (Entry inhibitors) -- 例如：Enfuvirtide。 
6. CCR5接受器阻斷劑 (CCR5 antagonists) -- 例如：新特滋。

「CCR5接受器阻斷劑」 與「趨性試驗」

新特滋屬於CCR5接受器阻斷劑。要了解這個科學名詞，必須先上一點生物課。大家知道，HIV病毒會破壞CD4細胞，但是HIV要進入CD4細胞，必須透過以下兩種輔助接受器的其中一種：CCR5或是CXCR4。雖然都是HIV，可是有些感染者的HIV使用CCR5，有些使用CXCR4，有些兩者混用。

CCR5接受器阻斷劑，顧名思義，是對抗CCR5接受器的藥物，可以讓HIV無法使用CCR5進入CD4細胞，讓病毒無法破壞CD4細胞、無法進而複製。但是對於使用CXCR4的病毒則沒有治療效果。因此治療前必須先知道感染者的HIV究竟用哪種輔助接受器。透過抽血進行「趨性試驗」(tropism test），可以獲得答案，知道感染者的HIV是屬於以下哪一種：單用CCR5、單用CXCR4、或是兩者混用。

如果「趨性試驗」結果為單用CCR5，才能確保服用新特滋會有效。如果「趨性試驗」結果為單用CXCR4、或是兩者混用，就不宜使用新特滋，因為病毒仍可以使用CXCR4進入CD4細胞，會導致治療失敗。因此，疾管署的公告裡特別針對【接受器阻斷類藥物】註明：「醫師應於用藥前完成CCR5趨性試驗並將試驗報告歸入病歷。」

趨性試驗的操作方法有病毒基因定序與細胞螢光表現兩種，由於新特滋在台灣過去一直被列為第二線藥物，市場有限，趨性試驗只有少數實驗室（例如：台大）以研究目的使用基因定序方法操作。隨著新特滋被改列到第一線藥物的第三類處方，在市場需求下，也許有更多醫院會願意跟進做趨性試驗。請讀者不用焦急四處尋覓，如果你真的需要用新特滋，醫生會去聯繫可以做趨性試驗的單位。


誰適合使用「新特滋」?

美國食藥局在2007年核准新特滋上市，台灣衛生署在2008年12月也發證核准，目前新特滋在台灣的適應症是「與其他抗反轉錄病毒藥物併用，適用於對第一線抗反轉錄病毒藥物無法耐受或治療失敗，且只具CCR5趨性之HIV-1感染之成人患者」。

翻譯成白話，就是要用過其他第一線藥物，出現難以忍受的副作用，或是病毒量控制不下來，而且趨性試驗確認病毒單用CCR5，上述條件都符合的成人，才適合開立新特滋。新特滋在兒童的療效與安全性尚待確認。

為何要限制「使用過其他第一線藥物」，而不開放給未服藥的感染者呢? 因為研究顯示在未服藥感染者，而且趨性試驗顯示HIV單用CCR5，使用新特滋的治療成功率不如希寧，較容易產生抗藥性。根據這項研究結果，未服藥的感染者應該先使用其他治療成功率較高的藥物，例如希寧，才比較理想。

不過，研究人員進一步使用最近發展出來的高敏感趨性試驗，發現「HIV單用CCR5」的感染者，有15%其實是「CCR5和CXCR4混用」，導致新特滋治療失敗。如果排除這15%，則使用新特滋治療的成功率跟希寧相當。

因此美國針對新特滋的適應症已經是：只要能使用高敏感趨性試驗確認是單用CCR5，即使是未服藥的感染者也可以使用新特滋。台灣的趨性試驗仍不普及，用趨性試驗來決定治療的經驗也少，目前謹慎一點仍限用於「使用過其他第一線藥物」的感染者，版主認為是合理的作法。

「新特滋」的服用方法與注意事項

新特滋是膜衣錠，有150毫克與300毫克兩種劑型，在成人的正常劑量是一天兩次，每次300毫克，也就是選用300毫克的劑型，每天早晚各一顆。新特滋的服用與食物無關，想空腹或飯後服用都可以。

特別要注意的是，新特滋跟不少藥物有交互作用，劑量會需要加倍或減半。例如與蛋白酶抑制劑（快利佳、瑞塔滋、普利他）、某些抗菌藥物（Ketoconazole、Itraconazole、Clarithromycin）併用時，新特滋劑量要減半，變成一天兩次，每次150毫克。但是與希寧、抗結核藥物Rifampin、抗癲癇藥物（Carbamazepine、Phenobarbital、Phenytoin）併用時，新特滋的劑量卻要加倍，變成一天兩次，每次600毫克。請讀者務必告訴醫生你同時服用哪些藥物，才能讓醫生調整新特滋的劑量。

「新特滋」的重要副作用

服用「新特滋」要特別注意肝炎，發生機率大約5%，通常在服藥第一個月發生，並且合併發燒、皮疹等過敏症狀，抽血會發現AST、ALT等肝指數上升，嚴重可能導致肝臟衰竭，在有B肝或C肝的人要特別注意。肝炎是停藥或換藥的重要考慮因素。

服用新特滋也有零星報告引起嚴重過敏，症狀是發燒、皮疹，甚至全身皮膚剝落、黏膜破損，因此有服藥後第一個月內，如果出現發燒、皮疹時，應該要立刻通知醫師或個管師進行評估。
 
「新特滋」 與心臟病有關嗎? 

最初針對曾服藥感染者的臨床試驗，服用新特滋的感染者，有1.3%的人發生心絞痛或心肌梗塞，服用安慰劑的感染者則沒有這些狀況。服用新特滋發生心絞痛或心肌梗塞的人，大多有心血管疾病的危險因子（例如：抽煙、糖尿病、高膽固醇等）或原先就有心臟病。後來針對未服藥感染者的臨床試驗，比較新特滋與希寧，則發現兩組出現心絞痛或心肌梗塞的比率差不多，分別是0.8%與1.4%，新特滋還比希寧那組低一點。

因為研究結果不一致，新特滋與心血管疾病是否真的有關，仍無定論，還有待更多研究。已知的是，腎臟功能不好的感染者，或是服用超過建議劑量，新特滋有可能引起姿勢性低血壓。目前建議在有心血管疾病危險因子或原先已有心臟病、腎臟病或姿勢性低血壓的人，新特滋應該小心使用，在嚴重腎臟病或洗腎的感染者，則不建議使用新特滋。

「新特滋」 是否會影響免疫力?

CCR5輔助接受器在人類免疫系統扮演某些抗菌、防癌的角色。因此有些學者擔心，長期使用新特滋阻斷CCR5，是否會影響免疫力，導致細菌感染或癌症的機會上升? 上市前的臨床試驗顯示，服用新特滋後出現上呼吸道感染與皰疹發作，高於服用安慰劑的對照組。上市後觀察至今，服用新特滋並不會容易發生細菌感染或癌症，但新特滋在歐美才使用幾年而已，長期服藥對免疫力的影響如何，仍需要研究人員持續追蹤才能確認。

總結

相較於其他過去版主介紹過的新藥，讀者可能會覺得「新特滋」除了一天兩次比較麻煩，也有複雜的使用門檻，必須要服用過其他第一線藥物有狀況，還要做趨性試驗。目前「新特滋」的角色大致上還是「備胎」，醫生會需要用到的時機有限，但是讀者可以藉由這篇文章趁機認識一下百花齊放的HIV藥物種類，長長知識。


參考資料：AIDSInfo Drug Database: Maraviroc (美國國家衛生研究院愛滋資訊專業網站)