雞尾酒療法長期副作用(6)--骨質缺乏與骨質疏鬆

「骨質缺乏」是指骨頭的鈣質減少，而「骨質疏鬆」則是骨頭鈣質嚴重減少，可能導致骨折發生。骨質缺乏和骨質疏鬆，都要靠「骨質密度檢查」才能判定。「骨質密度檢查」利用X光，檢查部位是髖關節和脊椎，過程就像照X光片一樣。檢查結果會跟25-30歲年輕人的骨質密度標準做比較，假如結果低於標準1個到2.5個標準差，就判定為「骨質缺乏」，假如結果低於標準2.5個標準差以上，就判定為「骨質疏鬆」。

提到骨質缺乏和骨質疏鬆，大家就想到更年期後的婦女，因為缺少女性荷爾蒙導致骨質密度下降。骨質缺乏和骨質疏鬆跟HIV有關嗎？國外的研究發現，服用雞尾酒療法的HIV感染者，發生骨質缺乏的比率是20%-54%，比同年齡非HIV感染者來得高，CD4小於100的HIV感染者，有45%出現骨質缺乏；服用蛋白酶抑制劑的HIV感染者，有50%出現骨質缺乏；有脂肪異位的HIV感染者，有28%出現骨質缺乏。儘管骨質缺乏的比率過高，研究並未發現HIV感染者比較容易發生骨折，而且骨質的減少主要發生在剛開始服用雞尾酒療法的頭幾個月或頭幾年，服用一陣子後骨質減少就穩定下來，沒有愈益嚴重的趨勢。HIV感染者出現骨質疏鬆的比例，則國外的報告差異很大，從2%-27%都有。在台灣沒有這方面的研究，只看過零星的骨質疏鬆個案發生在HIV感染者上，感覺可能沒有國外講的那麼多，但是還需要證實。

HIV為什麼跟骨質缺乏和骨質疏鬆有關呢？HIV感染本身，會加速骨質的損耗、減少骨質的再生。蛋白酶抑制劑會抑制骨細胞生成，使骨骼流失的速度比再生快。不過，研究發現，把蛋白酶抑制劑換成其他藥物，無法改善骨質密度。有研究比較服用希寧和服用快利佳的骨質流失率，追蹤兩年發現同樣流失2.5%左右，因此似乎這是雞尾酒療法共通的問題。除了蛋白酶抑制劑、希寧以外，老藥d4T和剛引進台灣的HIV新藥tenofovir (泰諾福偉，目前列為第二線用藥須向疾管局申請使用) ，也被發現容易造成骨質流失。

無論在台灣或國外，大部分的HIV感染者，都不知道自己的骨質密度狀況，也不清楚服用雞尾酒療法後骨質是否有流失。2009年底的美國愛滋病醫學會最新照顧指引，建議65歲以上的女性HIV感染者，和所有具有一項或一項以上骨質疏鬆危險因子的更年期後的女性，應該接受骨質密度檢查。所謂的危險因子，包括白人、體型瘦小、活動量少、抽煙、酗酒、使用抗癲癇藥物phenytoin、使用類固醇藥物、副甲狀腺功能亢進、維生素D缺乏症、甲狀腺疾病、性荷爾蒙過低症。50歲以上的HIV感染者，無論男女，如果具有一項或一項以上的危險因子，也可考慮做骨質密度檢查。

在台灣受到健保給付限制，骨質密度檢查大多需要自費(新台幣600元左右) ，具有以下條件者才能健保給付：
1. 內分泌失調可能加速骨質流失者（限副甲狀腺機能過高須接受治療者、腎上腺皮質過高者、腦下垂體機能不全影響鈣代謝者、甲狀腺機能亢進症者、醫源性庫欣氏症候群者）
2. 非創傷性之骨折者
3. 五十歲以上婦女或停經後婦女接受骨質疏鬆症追蹤治療者。
4. 攝護腺癌病患在接受男性賀爾蒙阻斷劑治療前與治療後，得因病情需要施行骨質密度檢查。

因為屬於自費項目，在台灣又不常見HIV感染者發生骨質疏鬆，因此醫生通常不會主動建議要做骨質密度檢查。如果你有發生骨質疏鬆常見的危險因子，包括體重過輕--體重除以[身高(公尺)的平方]小於19、曾服用類固醇藥片連續超過3個月、抽煙、酗酒、甲狀腺功能亢進等，則可以考慮自費做骨質密度檢查了解自己的骨質狀況。更詳細的危險因子列表，可以參考骨質疏鬆症學會的「一分鐘骨鬆風險評估表」。

骨質缺乏和骨質疏鬆通常不會有症狀，到了骨質疏鬆已經嚴重到引起骨折，才會有關節或骨頭疼痛的症狀出現。目前針對HIV感染者的骨質疏鬆治療建議，跟一般人相同，還沒發生骨折前，先增加鈣質和維生素D的攝取、戒煙戒酒、增加活動量、保持正常體重。有骨質缺乏或骨質疏鬆的人，每天的建議攝取1500毫克的鈣質和400-1000個國際單位的維生素D。除了食物來源之外，1顆鈣片含有300-600毫克的鈣質，有的鈣片還會添加維生素D，醫生會視情況建議鈣片的每日服用顆數。更年期後的女性可考慮在醫師指示下補充女性荷爾蒙。如果骨質疏鬆太嚴重或已經有骨折，則有口服藥物(雙磷酸鹽類)可以使用，以減緩骨質疏鬆的繼續惡化。這種治療骨質疏鬆的雙磷酸鹽類藥物，已有研究證實在HIV病人使用是安全且有效的。如果服用的藥物是d4T或tenofovir，則可以考慮更換成其他不會造成骨質流失的HIV藥物。

沒有骨質缺乏或骨質疏鬆的HIV感染者，或沒做過骨質密度檢查的HIV感染者，則不用刻意去為了預防骨質疏鬆，購買鈣片或維生素D來服用。一般人每天建議的鈣質攝取量是1000毫克，一杯鮮奶或牛奶 (250 c.c.) 就有300毫克的鈣質，除了食物來源之外，喝牛奶會是最有效率的鈣質補充來源。維生素D每日建議攝取量為400個國際單位，大多數人每日的飲食和戶外的活動，即可達到這項攝取標準。

我剛感染，多久要吃藥？

案例：阿尼每隔半年會固定去做HIV匿名篩檢，上次是陰性，這次檢查變成陽性，經過西方墨點法也卻認為陽性無誤。回想起來，可能是三個月前的不安全性行為傳染所致。阿尼在感染科門診抽血檢查，CD4 = 369/µL，病毒量超過75萬 copies/mL，醫生說暫時還不用吃藥，CD4通常在感染點之後的半年到一年內還會自動上升。不過阿尼看了網路上很多病友的部落格，發現很多人的CD4都很高，600-700以上的大有人在，很擔心自己CD4只有369，是不是再過不久就要吃藥了?

在二月至今的投票中，我發現尚未服藥的感染者還滿多的。我的經驗中，尚未服藥的感染者通常是最近診斷，往往利用篩檢結果或是性行為時間，可以推估的出自己的感染時間點在何年何月附近。從感染到發病(CD4小於200)，平均是6到10年。但是吃藥的標準已經提高到CD4=350，所以問還有多久要吃藥，答案會少於6到10年。

很多人跟阿尼一樣，想預測自己還有多久會要吃藥，想未卜先知。根據一個法國的研究，針對能抓到感染時間點的人，我們可以利用第一次檢查的CD4和病毒量，來推估CD4會掉到350以下的時間，也就是推算還有多久需要考慮吃藥。當然法國人不見得跟台灣人一模一樣，所以這裡僅提供資訊讓大家參考，就像看星座運勢，不準也沒辦法。

1.CD4

最初CD4 小於500/µL：感染後CD4降到350的機率，第一年是60%，第二年是77%，第三年是90%。

最初CD4 在500到750/µL：感染後CD4降到350的機率，第一年是20%，第二年是30%，第三年是40%。

最初CD4 大於750/µL：感染後CD4降到350的機率，第一年是2%，第二年是5%，第三年還是5%。

2.病毒量

最初病毒量大於10萬 copies/mL：感染後CD4降到350的機率，第一年是40%，第二年是55%，第三年是60%。

最初病毒量在1萬到10萬 copies/mL：感染後CD4降到350的機率，第一年是30%，第二年是40%，第三年是45%。

最初病毒量小於1萬 copies/mL：感染後CD4降到350的機率，第一年是3%，第二年是5%，第三年是25%。

阿尼的最初CD4 = 369/µL，最初病毒量超過75萬 copies/mL，所以他一年內就要考慮吃藥(CD4掉到350以下)的機率是40-60%，兩年內就要考慮吃藥的機率是55-77%，三年內就要就要考慮吃藥的機率是60-90%。

聽到這樣的預測，阿尼相當鬱卒。是自己身體太差，所以才會這樣嗎？

在法國人的研究中，有163位剛感染HIV而未服藥的感染者，其中，六個月內CD4就掉到350以下的有6%，一年內CD4掉到350以下的有25%，兩年內CD4掉到350以下的有34%，三年內CD4掉到350以下的有42%。所以，跟阿尼一樣同病相憐、會在兩三年內就需要服藥的，其實也不在少數，平常心對待就好。

有什麼方法可以讓維持CD4或讓CD4掉的比較慢嗎？

很可惜，雖然我常聽病友說各種補品或健身法，這些都未經嚴謹的研究驗證，所以醫生不能做任何推薦。目前被廣為接受的，只有治療伺機感染或合併感染(例如性病)，有助於提升CD4。過去有研究提到抽煙、極度營養不良、壓力、憂鬱等因素會讓CD4降低，但是後來不是被其他研究推翻，就是單一研究、無法在其他研究獲得證實。所以，作為醫生能斬釘截鐵講出口的，只有「注意安全措施勿得性病」，還有老話一句「平常心對待」。

雞尾酒療法長期副作用(5)--少見的骨壞死

骨骼關節的問題，在HIV病人還不算少見，單純腰酸背痛很難說是HIV或雞尾酒療法造成的，目前認為跟HIV或雞尾酒療法有關的，只有以下兩種骨骼關節狀況：(1) 骨壞死 (osteonecrosis) (2) 骨質缺乏(osteopenia)與骨質疏鬆(osteoporosis)。這一篇先討論很少見的骨壞死。

骨壞死

骨壞死又叫做「缺血性壞死」(avascular necrosis) ，是骨頭因為血液供應不足造成骨頭壞死，最常見是發生在大腿骨和骨盆相接處的大腿關節。2002發表的一項舊金山病人研究，用核磁共振檢查339名沒有骨骼關節症狀的HIV感染者，發現有高達4.4%的病人有影像學上的骨壞死現象，此盛行率遠高於一般人的0.02-0.14%，這個問題於是在HIV學界裡引起重視。

同時期的研究發現，骨壞死主要發生在病程已進展到HIV後期的人，以20歲到50歲的男性為主，通常還擁有一項以上跟骨壞死相關的危險因子(糖尿病、使用全身性類固醇、酗酒、靜脈藥癮者、三酸甘油脂過高、懷孕、常背負或提重物、局部曾受傷等) 。症狀通常是大腿關節疼痛，特別是走路或提重物時。

為何骨壞死比較容易發生在HIV病人呢？詳細原因還不完全清楚，一般認為是HIV感染造成的一些免疫變化，會讓血液比較容易產生血管發炎或血栓，如果發生在骨頭就會造成血液供應不足，引起骨壞死。

雞尾酒療法的藥物是否跟骨壞死有關呢？有些研究發現，服用雞尾酒療法(特別是老一代的蛋白酶抑制劑)的HIV感染者，比未服藥的感染者發生骨壞死的機會高，但是也有很多研究不支持這種論點。目前這個問題尚無定論，而隨著蛋白酶抑制劑推陳出新，很多醫生不認為骨壞死跟目前常用的雞尾酒療法藥物有關。

台大醫院在2007年發表的研究發現，追蹤的967位HIV感染者中有11位(1.1%)發生骨壞死，全部是男性，平均年齡34歲，都發生在大腿關節。雖然這11位發生骨壞死時的CD4量平均是297/µL，最初診斷HIV時的CD4量卻平均只有35/µL。這呼應了我在第二段所提到的「骨壞死主要發生在病程已進展到HIV後期的人，以20歲到50歲的男性為主」，跟國外研究結果一致。這11位發生骨壞死的病患特徵還有，三酸甘油脂較高 (從301 mg/dL到2190 mg/dL) ，出現脂肪移位的比例很高 (82%)。分析服用的雞尾酒療法藥物，沒有發現共通之處。

隨著早期診斷的HIV患者增多，近年來骨壞死的案例已經越來越少見。因為很少見，目前歐美的治療指引都不建議常規篩檢骨壞死，只建議針對有大腿關節疼痛症狀的人做檢查。照大腿關節的X光可以做初步判斷，但X光正常不能排除骨壞死，靠核磁共振才能做早期診斷。如果早期發現，減少負重、戒酒等可能延緩疾病進展，止痛藥有助於減輕症狀，但若狀況嚴重必須請骨科醫生做關節置換手術(俗稱人工關節) 才能治本。

雞尾酒療法長期副作用(4)--低密度膽固醇(LDL)升高

在所有血脂肪的檢驗當中，低密度膽固醇(LDL)升高是最令醫生擔心的，因為這表示患者罹患心血管疾病風險會跟著升高，需要設法解決。

LDL多少才算高呢？這個問題的答案會因人而異。在一個不抽煙又沒有任何心血管疾病危險因子的年輕人，LDL超過190 mg/dL才算高。但是，如果是在一個有糖尿病的中年男性，LDL超過100mg/dL就算高了。

以下教你如何查出屬於自己的LDL正常值：

首先，請看看自己有沒有以下的心血管疾病危險因子，如果有，那總共有幾項？
1. 抽煙
2. 高血壓：這裡高血壓的定義是收縮壓大於140 mmHg，或是正在服用降血壓藥物。
3. 高密度膽固醇(HDL)偏低：這裡HDL偏低的定義是HDL小於40mg/dL。
4. 有早發性心臟病的家族史：這裡的定義是自己的父親在55歲以前發生過心臟病，或是母親在45歲以前發生過心臟病。

5. 年齡：男性大於45歲，女性大於55歲。

算出上面的危險因子擁有幾項，再看看自己的高密度膽固醇(HDL)是否有超過60mg/dL？如果HDL超過60mg/dL，這是有利因子，可以從危險因子的總數減掉1。

算完危險因子總數後，用下表就可以查出自己的LDL正常值和所對應的總膽固醇正常值：

這時候再看看抽血報告，跟屬於自己的正常值比較，你的LDL和總膽固醇正常嗎？

過去LDL升高的問題跟HIV感染者關係很大，因為一些2000年代早期的蛋白酶抑制劑，常會引起膽固醇或LDL升高，發生率可高達60%，所以LDL升高被視為雞尾酒療法的長期副作用之一。但是隨著藥物推陳出新，這個問題已經沒有那麼嚴重。 各種目前常用HIV藥物對血脂肪的影響如下表：

因為目前的HIV藥物跟LDL升高關聯性已經不大，因此改變雞尾酒療法處方對降低LDL的效果常常不理想。如果LDL高於正常值，醫生會先建議戒煙與改變生活習慣(如下)：

1. 飲食清淡：

高飽和脂肪食物應少吃，例如奶油、冰淇淋、固狀油類(牛油、豬油)、包括雞蛋、椰油或牛油製成的麵包或餅乾、五花肉、香腸、雞、鴨、動物內臟、炸薯條、蛋黃、魚卵、蟹黃等等。

2. 控制體重：

肥胖或過重者，常有膽固醇過高現象，要靠限制熱量攝取加上運動來控制體重。每天能減少500 大卡，就可能達到每週減輕體重0.5公斤。

3. 規則運動：

慢跑、游泳、騎自行車等運動尤佳，可以使用到大肌肉群，具規律性且運動量穩定。建議每週3到5次，運動時間為20～60分鐘。

如果上述的手段用了3-6個月還是無法控制LDL的數值，就會建議服用降膽固醇藥物控制。

要注意的是，服用蛋白酶抑制劑(例如快利佳、瑞塔滋等) 的HIV感染者，不可以服用以下降膽固醇藥物：Simvastatin (商品名Zocor素果) 、Lovastatin (商品名Mevacor) ，因為會跟蛋白酶抑制劑有交互作用，讓降血脂藥物的濃度大增導致副作用。其他降膽固醇藥物則可以使用。

不是正在服用蛋白酶抑制劑的HIV感染者，則沒有上述交互作用的顧慮。

關於膽固醇和心血管疾病，還可以參考去年5月的文章『計算你的心血管疾病十年風險 』，用你的抽血報告，算一算自己發生心血管疾病的風險究竟是百分之幾。

升不高的CD4

如果你問醫生，CD4多少以上算正常？得到的答案應該會是500以上。但是有多少人在服用雞尾酒療法之後能讓CD4回到500以上呢？請見插圖的綠線，根據去年在美國發表的一項大型治療世代研究發現，開始服用雞尾酒療法時CD4小於200的患者，有40%的人在追蹤10年當中，雖然病毒量都測不到，CD4卻始終回不到500以上。事實上，有很多在CD4小於200才開始服藥的患者，CD4升高到200~350之間就停住不再長高了。但是，如插圖的黑線顯示，在CD4大於350就開始服藥的患者，3年內就幾乎100%讓CD4爬到500以上了。藍線代表的CD4=200~350間服藥者則在服藥10年後，仍有10-15%仍回復不到CD4正常值。

簡單說，就是開始服藥時的CD4越低，以後CD4回不到正常範圍的可能性就越高。

CD4升不高會怎麼樣？許多新的研究結果陸續出爐，顯示服用雞尾酒療法後，如果CD4升不高，發生健康問題的風險會比CD4有升到500以上的人高。這裡所指的健康問題包括心臟病，肝臟病(如果本身有B型肝炎或C型肝炎)和癌症等等，死亡率也會稍稍增加。

如果你剛好就是遭遇CD4升不高的病友，被我這樣一講，必定嚇出一身冷汗。要強調的是，前段提到的疾病或死亡風險，在CD4升高或升不高的實際差異，都只有不到1%，研究者拿成千上萬的患者來分析，可以看得出差別，套用在個人身上則1%的差異並不明顯，不需要悲觀面對。

有沒有什麼方法可以扭轉CD4升不高的局面呢？當然，在CD4還沒掉到200以前，開始服用雞尾酒療法就可以。不過很多病友診斷HIV時就已經CD4太低，事後諸葛的風涼話於事無補。可能的補救辦法包括：

1. 治療HIV以外的合併感染：

合併感染指的是B型肝炎和C型肝炎，如果同時罹患B肝或C肝，治療它們有助於CD4上升。針對B肝，雞尾酒療法的成分3TC就可以同時治療到，這成分在卡貝滋和克維滋當中都有，所以只要服用這兩種藥物之一就會兼顧到。至於C肝則需要長效干擾素和雷巴比林合併治療，不過CD4小於200時c肝治療效果會打折扣，因此在CD4太低時想要治好c肝滿需要好運的，但仍值得一試。

2. 使用蛋白酶抑制劑加上諾億亞(ritonavir)的組合：

這個治療組合，在台灣目前第一線可以用的就是兩種：(1) 快利佳 (快利佳本身就含有諾億亞的成分)；(2) 瑞塔滋 + 諾億亞。過去拿希寧跟快利佳「一決勝負」的研究就發現，使用快利佳的患者CD4升高的幅度平均值比希寧來得高，使用2年的CD4上升幅度平均值，快利佳是287，希寧是230。不過在病毒量控制成效來說，則是希寧略勝快利佳。由於兩種藥物各有千秋，就都被當成第一線藥物使用。但是萬一持續服用希寧CD4卻長不高時，倒可以考慮蛋白酶抑制劑的優點，換成 (1) 快利佳或 (2) 瑞塔滋加諾億亞，來拼看看CD4是否能長高。

3. 增加治療強度：

這個手段的用意，是企圖壓制所謂「測不到的病毒」，讓它更測不到。雖然病毒量低於50 copies/mL就算測不到，但如果體內還有微量的病毒在複製，例如25 copies/mL，就算檢驗顯示「測不到」，實際上這微量的HIV仍會繼續破壞CD4細胞，影響CD4數量升高。這並非天馬行空的想像，去年舊金山的一項研究顯示，使用可以測到3.5 copies/mL的「超敏感試驗」來測量「病毒量測不到」的病友，發現80%的「病毒量測不到」，在測量靈敏度變高時其實還是測的到(大於3.5 copies/mL)。如果能把這些微量病毒壓制住，可能有機會讓CD4長高一些。把微量的病毒壓制住，降低微量病毒對CD4細胞的破壞，使CD4數量有機會升高。要怎樣增加治療強度呢？可以把標準的三合一，改變成四合一，甚至五合一，這樣的方法國外都有醫生在使用，當然病友要吃的藥物種類和顆數都會變多，可能要承受的副作用也會變多，而台灣現在也沒有可以「超敏感試驗」可以用，無法確定與追蹤誰還有微量的病毒，因此這個方法目前難以執行。

而上述的這些補救辦法，都是理論多於實證，還需要更多設計良好的研究來證明確實有效，才能讓所有醫生都能信服。如果你服藥還沒滿10年，雖然CD4沒到500以上，看上面的插圖可以發現，隨著時間變久，有些病患的CD4才會慢慢爬上去，所以也不要太著急，可以再等等看。

現階段對於升不高的CD4，還是預防重於治療，不要等到CD4掉到200以下才服用雞尾酒療法，在CD4掉到350以前，就早點開始服藥，把被HIV侵蝕的免疫力救回來，才會迅速回復正常，這也才是上策。

二月份答客問

二月份的問題請留言於此。關於『空窗期』、『HIV抗體或PCR檢驗是否準確』和『這樣接觸是否會感染HIV』的問題，請自行爬文看過去的文章和留言。『答客問』資源將保留給HIV或其他傳染病的感染者為主。

另外，想麻煩讀者在版面右邊的問題『您現在是否在服用雞尾酒療法?』投個票，讓我了解讀者群的可能需求。我並非網路高手，沒有能力追蹤出投票者身份，請放心。謝謝！