測得到，但數字很低? -- 談服藥後的病毒量檢測判讀

2009年3月版主曾在心之谷寫過兩篇病毒量的常識 (Part I，Part II)。經過五年，病毒量的檢測與解讀都有些新進展，特別在診間常遇到服用雞尾酒療法的患者，病毒量「測得到，但數字很低」需要解釋，在此撰文說明。

儀器靈敏，讓病毒量可以越測越低

從1999年迄今，檢測HIV病毒量的儀器一直在進步，可以偵測的病毒量下限越來越低。簡單分成第一代至第三代，最低檢驗值如下：

第一代：400-500 copies/ml

第二代：50-75 copies/ml

第三代：20-40 copies/ml

以台灣現在普遍使用的第三代來說，常用廠牌是亞培RealTime和羅氏TaqMan v2.0。檢驗的病毒量下限，亞培RealTime是40 copies/ml，羅氏TaqMan v2.0則是20 copies/ml。

雖然能測到20 copies/ml看起來比較精準，但是研究發現羅氏TaqMan v2.0可能會高估病毒量，比如說，以亞培RealTime檢驗為病毒量測不到 (低於40 copies/ml) 的檢體，拿去羅氏TaqMan做，有20%仍會測到病毒量，範圍為41-897 copies/ml，但也有人認為是亞培RealTime低估了病毒量。其實，檢驗是一種測量，必定會有估計值的誤差，解讀結果的時候，應該要把誤差列入考量，不要一昧被檢驗值牽著鼻子走。

關於病毒量的一些名詞解釋

儀器靈敏的時代，診間醫生跟病人解釋討論的詞彙，也發生語意的些微變化。提到以下這些詞彙時，醫生的意思可能是：

病毒控制良好：理想上是病毒量一直維持在測不到，視醫院儀器的靈敏度，在台灣通常是小於20 copies/ml或40 copies/ml。但考慮誤差範圍、病毒小竄升（底下會解釋）等因素，通常病毒量能維持在200 copies/ml以下，就可以視為病毒控制良好。

病毒控制不好：經過一段時間的藥物治療（通常是半年），病毒量仍超過200 copies/ml。如果這種情形持續，就叫做治療失敗。

病毒小竄升(blips)：病毒量已經低於50 copies/ml後，出現的單一次病毒小量回升 (介於50-400 copies/ml，更嚴格定義用50-200 copies/ml)，下次檢測就降低到50 copies/ml以下。研究顯示在治療追蹤的第一年當中，大約19%的病人會出現一次或兩次病毒小竄升，不代表抗藥性、不影響治療效果，也不必因此更換處方。

持續性低病毒量 (persistent low-level viremia)：病毒量已經低於50 copies/ml後，出現連續兩次或兩次以上病毒小量回升 (介於50-400 copies/ml，也有寬鬆的定義用50-1000 copies/ml)。研究顯示在治療追蹤的第一年當中，大約6%的病人會出現「持續性低病毒量」。這些病人與其他人相比，有稍微較高的機率，後續發生病毒量升高到400 copies/ml以上的狀況。

如果沒有抗藥性，為何還是驗得到病毒?

首先，還是要考慮檢驗的誤差範圍。如果驗出數字但跟20-40 copies/ml差距不大，很可能只是誤差範圍，不必斤斤計較那個數字。

假如考慮是病毒量真的增加，卻不是病毒有抗藥性的緣故，目前有兩種解釋，第一種是我稱之為『病毒屍體說』，檢驗偵測到從受感染細胞釋放、但無法繼續繁殖的病毒或病毒片段，這是無害的。第二種是『病毒複製說』，病毒仍然在小量的繼續複製，沒有被藥物完全抑制住，這就可能是未來死灰復燃、甚至產生抗藥性的隱憂。

我們無法單從檢驗報告來猜測是哪一種可能。而且研究發現這兩種解釋都成立，偵測到的病毒可能是細胞釋放的病毒或片段，但也有部分具複製能力，病毒潛伏並小量的複製，來源包括腸胃道淋巴組織和脾臟。

持續性低病毒量，如何處理？

前面提過，病毒小竄升無妨，但持續性低病毒量可能是潛在病毒複製，那是否應該設法阻止? 許多研究試圖利用更改處方或加強處方（原有處方之上再加一個藥，例如宜昇瑞），來讓病毒量降更低，但是效果不盡理想。

美國2013的治療指引建議：如果病毒量持續介於50-200 copies/ml，僅須持續追蹤病毒量即可。如果病毒量持續超於200 copies/ml，特別是超過500 copies/ml，代表治療失敗，可能是病毒有抗藥性、或是服藥順從性不佳，應該要準備進行抗藥性檢測，並考慮更換處方。

要補充的是，抗藥性檢測需要足夠高的病毒量才容易檢出，通常要1000-2000 copies/ml以上。如果病毒量低於1000 copies/ml，就算懷疑有抗藥性，恐怕也無法檢驗得出來。

針對頻繁的病毒小竄升、或是持續性低病毒量，大部分的醫生會依據前述的治療指引，看病毒量高低來決定後續處理。有些醫生則會選擇更改為抗藥性門檻較高的藥物來組成新處方，以杜絕未來病毒發生抗藥性的可能。所謂抗藥性門檻高低，是指病毒要發生幾個基因突變才能對某個藥物的抗藥性，這樣的門檻，依藥物種類不同有個別差異，可以參考下圖的整理。

個人經驗

病毒小竄升不少見，口頭解釋即可。持續性低病毒量，我自己的經驗只有一位病患，服用雞尾酒療法多年，病毒量在最近三年總是在80-180 copies/ml之間震盪，沒辦法測不到，但也不會超過200 copies/ml，雖然更換了兩次處方，仍然沒有改變，我跟病人都習慣了。實際上，持續性低病毒量但未超過200 copies/ml，長期會有什麼影響或危害，目前從各種研究還莫衷一是，現階段也沒有保證能讓數字更好看的方法，就按治療指引繼續追蹤，相安無事。

至於病毒量超過200 copies/ml的患者，要不就是沒好好吃藥，要不就是後來檢查出抗藥性，只要願意配合服藥或調整處方，後來都可以把病毒量再度控制到測不到的範圍。

參考資料：

1.   美國衛生部2013年HIV治療指引 (英文)

2.   Doyle T, Geretti AM. Low-level viraemia on HAART: significance and management. Current Opinion in InfectionDiseases. February 2012;25(1):17-25.

病毒量下降不夠力--抗藥性的警訊

小譽上個月確診HIV感染，CD4=70顆/μL，病毒量50萬 copies/mL，開始每天認真的服用雞尾酒療法（惠立妥 + 速汰滋 + 衛滋）。服藥一個月後檢驗，CD4升到 130顆/μL，病毒量降到15萬 copies/mL。

小譽看到檢驗結果覺得很高興，CD4上升了、病毒量下降了，可是醫生卻說：「病毒量有降，但是降的不夠」，懷疑小譽的HIV有抗藥性。經過台大醫院的抗藥性檢測，果然驗出了衛滋抗藥性。醫生根據抗藥性報告，決定停用衛滋，改成不具抗藥性的快利佳。

為什麼醫生會懷疑抗藥性？

病毒量在服藥一個月後從50萬下降到15萬，看似漂亮，其實不夠力。我們複習一下病毒量的常識：

在開始服藥後1-4週，HIV病毒量會急遽下降。理想的病毒量變化：

服藥第1週 -- 預期會下降5-10倍左右。
第4週 -- 預計會下降30-100倍，降到 5000 copies/mL以下。
第8-16週 -- 病毒量預計會降到 500  copies/mL以下。
第24-48週 -- 病毒量預計會降到 50  copies/mL以下（測不到）。

以小譽來說，病毒量在服藥4週後，預期應該下降30倍到100倍、降到 5000 copies/mL以下，實際上卻只下降了3.3倍 (計算：50萬÷15萬 = 3.3)，還有高達15萬 copies/mL。與理想標準的病毒量變化「差很大」。因此醫生才會懷疑小譽的HIV有抗藥性。

小譽發誓自己每天都有好好吃藥，為什麼還是有抗藥性？

這不是小譽的錯。我們再複習一下未服藥感染者5%有抗藥性：

台大醫院2007年到2010年的研究，台灣未服藥的HIV感染者，具有抗藥性的比率是5%。這屬於「傳染來的抗藥性」，因為傳染給你的人，HIV帶有抗藥性基因，你被傳染就一併接收了他的抗藥性。這些抗藥性，主要是針對衛滋、希寧、卡貝滋、克為滋。

小譽應該是被傳染HIV的時候，同時接收了對方的抗藥性。服用雞尾酒療法後，HIV有抗藥性當然就無法被控制好，所以會「病毒量下降不夠力」。幸好醫師警覺心強，及時偵測出來，更換成沒有抗藥性的藥物，解決了這個問題。

我剛開始服用雞尾酒療法，我該擔心「傳染來的抗藥性」嗎？

如果你認真服藥之後，病毒量的下降有符合前面講的「理想的病毒量變化」，就不用擔心。如果下降不夠力，就要請醫生注意抗藥性，及早進行抗藥性檢測。

我是還不用吃藥的感染者，我該擔心「傳染來的抗藥性」嗎？

每個尚未服藥的感染者，都可能已具有抗藥性，機率是5%。如果你跟帶有抗藥性的HIV感染者發生無套性行為，還可能繼續接收到抗藥性。所以即使跟HIV感染者發生性行為，你仍然應該堅持安全性行為，以避免抗藥性上身。 

未服藥感染者 5%有抗藥性

我有HIV尚未服藥，我會有抗藥性嗎?

根據台大醫院感染科最新發表的研究，台灣未服藥的HIV感染者，具有抗藥性的比率是5%。這是2007年到2010年的數據，相較於2003年到2006年的12%，抗藥性比率有明顯下降的趨勢。

  

既然還未開始服藥，為什麼會有抗藥性?

要回到感染源頭。如果傳染給你的人，本身的HIV就帶有抗藥性基因，你接收他的HIV病毒，當然就一併接收了抗藥性基因。所以這種抗藥性，又叫做「傳染來的抗藥性」(transmitted drug resistance)。

衛滋、希寧的抗藥性機率較高

「傳染來的抗藥性」，主要針對什麼種類的HIV藥物呢？在這5%當中，主要是對NNRTI類（衛滋、希寧）和NRTI類（卡貝滋、克為滋）具有抗藥性，各佔2-3%。PI類的藥物（快利佳、瑞塔滋）的抗藥性比率很低，不到1%。

有抗藥性，治療失敗機率高

台大醫院的研究也顯示，如果未服藥的感染者、本身的HIV已具有中度以上的抗藥性，醫師若選用含有衛滋或希寧的雞尾酒療法處方，第一年會治療失敗的風險大約四成；醫師若選用含有快利佳或瑞塔滋的雞尾酒療法處方，第一年會治療失敗的風險則大約只有兩成。

台灣未服藥的HIV感染者，沒有例行檢查抗藥性。在不知道患者是否有抗藥性的情形下，醫師開立處方時，如果擔心抗藥性影響治療效果，選擇快利佳、瑞塔滋，會比選擇衛滋、希寧多些勝算，讓治療成功的機率再提高一些。

所以開始吃藥，應該選快利佳或瑞塔滋比較好嗎?

選什麼藥，有很多考量，抗藥性只是其中一項。台灣未服藥感染者，有抗藥性的比率畢竟只有5%，對衛滋或希寧有抗藥性的比率只有2-3%，其中又只有一部份是中度以上的抗藥性，有中度以上的抗藥性也不一定就會治療失敗。整體來算，醫生開衛滋或希寧，頂多1%左右的失敗機率，風險是很低的。

選擇藥物更重要的考慮，在於服藥方便性、急性副作用、長期副作用等等。藥物如果服用不方便、吃完不舒服，更容易因為配合度差、不好好吃藥，導致抗藥性的產生。這些因素都要列入考慮、綜合評估。

我每天按時吃衛滋或希寧，超過半年，病毒量卻還測得到，是抗藥性的關係嗎?

沒錯，很可能是抗藥性。你可能有是「傳染來的抗藥性」，是那2-3%病毒本身就對衛滋、希寧有抗藥性。你會覺得很倒楣，得HIV還加贈抗藥性，禍不單行。不過請勿灰心，只要醫生幫你抽血做抗藥性檢測，找出沒有抗藥性的藥物，重新開立一個適合你的處方，還是可以跟其他沒有抗藥性的HIV感染者一樣，把病毒控制得很好。

有什麼方法可以避免、預防抗藥性嗎?

第一招：好好吃藥。如果你有「傳染來的抗藥性」，表示抗藥性的基因已經深植在HIV病毒裡，跟你共生共滅，不管吃什麼保健品、用什麼草藥，都沒有辦法把抗藥性趕出家門。唯一的方法，就是找出合適的雞尾酒療法處方，全力配合服藥，把病毒牢牢壓制住，不要讓病毒有任何死灰復燃的機會。因為病毒假如沒被控制好、再進一步產生基因突變，變成多重抗藥性，就可能讓第一線、第二線、甚至第三線的藥物都跟著「全滅」，變成無藥可醫。聽起來很恐怖，不過其實只要好好吃藥、把病毒控制在測不到的範圍，就不需要擔心抗藥性會發生。

第二招：安全性行為。不少病友的性行為對象，同樣是HIV感染者。如果對方尚未服藥，就有5%的機率有抗藥性，可能透過無套性交傳染給你，影響你的治療。如果對方已經服藥，除非病毒量控制得很好，否則還是可以把抗藥性透過無套性交傳染給你。萬無一失的方法，就是使用保險套。我常跟病人說，得了HIV還是要用保險套，不是為了別人，而是為了保護自己，除了預防抗藥性，還可以預防梅毒、淋病、菜花、披衣菌、C型肝炎這些難纏的性病上身。即使對象同樣是HIV感染者，我還是建議要用保險套，以避免抗藥性交叉傳染。

延伸閱讀：

初次見面：雞尾酒藥物該怎麼選?

HIV抗藥性鑑定Part I: 給從未服藥的感染者

HIV抗藥性鑑定Part II: 給正在服藥的感染者

HIV抗藥性鑑定Part II: 給『正在服藥』的感染者

<狀況題>

阿弘診斷HIV一年以來，一直遵照醫生指示，規則的服用克為滋 + 希寧，原本CD4持續上升，病毒量在服藥3個月後就測不到了。可是最近一次回診，醫生說檢驗報告發現他CD4下降、病毒量回升到2000多，懷疑是病毒產生抗藥性。阿弘擔心產生抗藥性是不是就表示病毒沒藥可醫，自己快要死了?

HIV抗藥性鑑定簡介--給『正在服藥』的感染者

1. 什麼是HIV抗藥性？

HIV是一種高變異性的病毒，很容易產生結構上的突變。如果所產生的突變，導致對現有HIV藥物治療效果明顯變差，就稱為出現『HIV抗藥性』。HIV抗藥性的有無，可以透過抽血檢驗，只要病毒量在1000以上(單位：copies/mL)，就可以檢驗的出來。

2. 怎樣容易出現HIV抗藥性？

未按照醫師指示服藥、經常自行停藥的人，最容易出現HIV抗藥性。以常用藥物來說，產生抗藥性的頻率，由高至低排列為：希寧> 瑞塔滋> 快利佳。根據國外研究，服用希寧滿2年出現抗藥性的比率約為9%，快利佳則約6%。因此服用希寧的患者，要特別注意遵照醫囑服藥，切勿漏掉。

3. 我目前已在服用HIV藥物，我需要做『HIV抗藥性鑑定』嗎？

針對『正在服藥』的感染者，出現以下情形時建議做『HIV抗藥鑑定』：

(1) 治療當中，病毒量由『測不到』增加到 >1000 (單位：copies/mL)：

如果不是因為自行停藥造成，這種情況通常代表HIV已經產生抗藥性，『破了藥物的罩門』，導致病毒量重新升高，建議進行『HIV抗藥性鑑定』。

(2) 治療當中，病毒量的下降不如預期：

通常服藥滿一個月後，病毒量應該會至少下降10倍，服藥滿4個月後，病毒量應該會降低到測不到（台大醫院的『測不到』是指病毒量小於40）。假如服藥後未達到上述目標，建議進行『hiv抗藥性鑑定』。

4. 如果我需要檢驗『HIV抗藥性鑑定』，該怎麼安排？

台灣目前可以進行HIV抗藥性鑑定，只有4個場所，分別為台北市立聯合醫院昆明院區、台大醫院、義大醫院和疾病管制局。如果經醫師評估，需要進行『HIV抗藥性鑑定』，在本院門診直接抽血檢驗即可，完全免費。

5. 我要如何得知『HIV抗藥性鑑定』結果？

抽血後大約半個月會有檢驗結果。由於抗藥性鑑定報告比較複雜，需由專業醫師判讀，所以應在回診時由醫師親自說明報告結果，不建議逕向個管師或研究助理詢問報告，以免出現誤判的情況。

6. 假如鑑定結果，我確實具有HIV抗藥性，該怎麼辦？

目前HIV的第一線治療藥物有3大類，共約10種。若您的抗藥性鑑定結果，只對某一類藥物有抗藥性，醫師會根據抗藥性鑑定結果，選擇其他有效的藥物進行治療。如果對≧2類的HIV藥物都具有抗藥性，台大醫院還有其他第二線藥物可供選擇。我們會見招拆招，請不要擔心。

<狀況題解答>

發生抗藥性其實在服用希寧的患者並不是很罕見，比率大約十分之一，假如阿弘確實規則服藥沒有漏掉或忘記，就無須自責，只能說運氣不好。醫師會幫阿弘檢驗『抗藥性鑑定』，根據檢驗結果為選擇阿弘另一套雞尾酒療法處方，這個問題就可以迎刃而解。當然，服用新的處方，更需要遵照醫囑乖乖服藥，以免再度產生抗藥性，讓可以選擇的藥物越來越少。

HIV抗藥性鑑定Part I: 給『從未服藥』的感染者

隨著醫療突飛猛進，HIV的治療真的是一日千里，現在只要規律服藥，活到長命百歲已經不是夢想。但是『抗藥性』就像是一個緊箍咒，成為服藥的感染者最大的恐懼，每天必須小心翼翼地注意不要忘記吃藥，以免出現抗藥性，而前功盡棄。即使是未曾服藥的感染者，還是會擔心自己是否已經傳染到具有抗藥性的HIV。

據我觀察，病友對於『HIV抗藥性』，多半都矇矇懂懂，敬畏如鬼神，一旦發生在自己身上，便會覺得萬念俱灰，離黃泉不遠。雖然『HIV抗藥性』是一個需要面對與解決的狀況，可是如前述的情緒反應，未免又太超過啦！剛好台大醫院從3月份起，將配合研究計畫，針對在本院追蹤而『從未服藥』的感染者，提供免費的『HIV抗藥性鑑定』，因此這裡做個簡單介紹。

至於針對『已經服藥』或『曾經服藥』的感染者，何時需要進行抗藥性鑑定? 將在日後另撰一文介紹。

HIV抗藥性鑑定簡介-- 給『從未服藥』的感染者

1. 什麼是HIV抗藥性？

HIV是一種高變異性的病毒，很容易產生結構上的突變。如果所產生的突變，導致對現有HIV藥物治療效果明顯變差，就稱為出現『HIV抗藥性』。HIV抗藥性的有無，可以透過抽血檢驗，只要病毒量在1000以上(單位：copies/mL)，就可以檢驗的出來。

2. 為什麼我沒吃藥，也需要『HIV抗藥性鑑定』？

具有抗藥性的HIV，是可以傳染的。假如傳染源本身具有HIV抗藥性的話，就可能讓一位新感染HIV的患者，首先被傳染到的，就是具有抗藥性的HIV！根據台大醫院的研究，有13%的HIV新感染者，雖然沒吃藥，卻已感染到具有抗藥性的HIV，其中2.5%甚至對≧2類的HIV藥物都具有抗藥性。事實上，歐洲和美國的HIV照顧指引都已建議，在診斷HIV感染的同時，就應該進行『HIV抗藥性鑑定』，以提供日後藥物治療的參考。台灣限於治療經費有限，並未常規提供這項檢驗。只在服藥後卻治療失敗的病人，才免費提供『HIV抗藥性鑑定』。

3. 我可以接受『HIV抗藥性鑑定』嗎？

台灣目前可以進行HIV抗藥性鑑定，只有4個場所，分別為台北市立聯合醫院昆明院區、台大醫院、義大醫院和疾病管制局。台大醫院目前自3月起，以研究計畫方式，提供從未服藥的HIV感染者，免費抽血進行『HIV抗藥性鑑定』。

4. 我要如何得知『HIV抗藥性鑑定』結果？

抽血後大約半個月會有檢驗結果。由於抗藥性鑑定報告比較複雜，需由專業醫師判讀，所以應在回診時由醫師親自說明報告結果，不建議逕向個管師或研究助理詢問報告，以免出現誤判的情況。

5. 假如鑑定結果，我確實具有HIV抗藥性，該怎麼辦？

是否開始治療，是按照CD4高低決定。即使鑑定具有HIV抗藥性，只要CD4>350，都還不用開始服藥。如果CD4偏低，需要開始服藥，目前HIV的第一線治療藥物有3大類，共約10種。若您的抗藥性鑑定結果，只對某一類藥物有抗藥性，醫師會根據抗藥性鑑定結果，選擇其他有效的藥物進行治療。如果對≧2類的HIV藥物都具有抗藥性，台大醫院還有其他第二線藥物可供選擇。我們會見招拆招，請不要擔心。