感染就服藥?--2013美國最新治療建議

美國衛生部於2013年2月12日公告最新HIV治療指引，其中最大的變革是：「發現就治療，感染就服藥」，不用等CD4下降到350/uL才治療。

美國：HIV感染者無論CD4高低，都建議開始服藥

如果讀者回頭看心之谷標籤「雞尾酒療法時機」的文章，其實2009年美國治療指引就往這個方向修正，當時針對CD4在350到500間的感染者就建議服藥，針對CD4超過500的感染者，則是兩派意見，有50%的委員建議要開始服用雞尾酒療法，另外50%的委員則認為視情況而定，可讓醫師和感染者選擇要服藥或不要服藥。

2013年的最新治療建議，原本持兩派意見的專家們，都意見一致了，建議CD4超過500的感染者也要服藥。因此，所有尚未服藥的HIV感染者，都建議接受雞尾酒療法，以降低病情惡化的風險。


CD4數值會影響建議強度

美國指引有提到此項治療建議的強度，因CD4數值而有強弱不同：

1. CD4低於350/uL的感染者開始治療，證據最充足，有隨機分配的臨床試驗結果支持，建議強度最高 (A-I)。此階段治療的好處很明確：延長壽命、降低死亡率、減少愛滋發病或伺機感染的發生率。

2. 在CD4介於350到500/uL的感染者開始治療，證據也滿充分的，有大型觀察型研究結果、隨機分配的臨床試驗次級分析資料支持，建議強度次高 (A-II)。提早在此階段治療的好處是降低病情惡化，減少愛滋相關的併發症。

3. 在CD4高於500/uL的感染者開始治療，證據較弱，有觀察型研究發現在CD4高於500就治療可降低愛滋發病或死亡，但其他研究則未顯示同樣結果，建議強度較弱 (B-III)，基本是根據專家們的意見。


為什麼美國專家們建議CD4超過500仍要服藥?

美國治療指引提到，專家共識仍然建議CD4超過500的感染者要服藥，是基於以下兩個理由：

1. 許多研究發現，HIV若不治療，會增加各種併發症的風險，包括腎臟病、肝臟病 (同時有B肝或C肝者)、心血管疾病、癌症 (特別是肝癌、肛門癌、口咽癌、肺癌、淋巴瘤、黑色素細胞瘤)、神經系統疾病 (例如智力退化、四肢感覺異常）。

2. 研究發現，感染者接受治療、控制病毒量，可以降低HIV的傳染機率，減少新感染人數，有公共衛生上的好處。

要簡單用口語回答，我會說：「放著HIV不治療，可能會得心肝腎病或癌症，甚至變笨變痴呆 (註)。此外，服藥把HIV控制好，可以降低傳染力，減少新感染者，對公共衛生是好事。」

註：關於「HIV可能導致神經系統疾病，造成智力退化」，請不要急著問我。版主在四月份會有專文介紹，請耐心等候。

所以我雖然CD4滿高的，也應該要吃藥了嗎?

美國治療指引提到，要開始服用雞尾酒療法的HIV感染者，必須「願意」且「能夠」持續一輩子的治療，應該了解服藥的好處和壞處（包括副作用），以及按醫囑持續服藥的重要性。因患者個別病情、心理或社會因素，HIV感染者可能選擇延後開始治療，醫師也可能選擇讓HIV感染者延後開始治療。

其實這樣的文字，在每一版的美國治療指引都有。關於服藥，每個人都有各自的顧慮，有人怕副作用影響生活工作，有人不知道要把藥藏在哪裡，有人擔心自己會容易忘記吃藥，這些都是需要考慮的因素。要做出吃藥的決定，其實病人才是主帥，醫生只是軍師，治療指引是用來幫助病人和醫生作決定的，不能取代你們之間的討論，你還是要跟你的主治醫生仔細商議。強逼病人、心不甘情不願的吃藥，只會得到反效果，可能醫病關係破裂，更可能因患者有一搭、沒一搭的隨便吃藥，導致抗藥性，讓治療失敗。


歐洲、英國與世衛仍以CD4低於350作為治療門檻

其他國際上重要HIV治療指引，對CD4治療門檻有以下的建議：

1. 國際愛滋病學會：建議感染者無論CD4多少都開始服藥。(IAS 2012)

2. 歐洲臨床愛滋病學會：建議感染者CD4低於350開始服藥，CD4介於350到500可考慮服藥，CD4高於500則延後服藥。 若CD4高於350有特殊狀況 (例如B肝C肝) 建議開始服藥。(EACS 2012)

3. 英國愛滋病學會：建議感染者CD4低於350開始服藥，CD4高於350有特殊狀況 (例如B肝C肝) 建議服藥，否則延後服藥。(BHIVA 2012)

4. 世界衛生組織：建議感染者CD4低於350開始服藥，CD4高於350有特殊狀況 (例如B肝、結核) 建議服藥，否則延後服藥。(WHO 2010)

可以看到除了國際愛滋病學會，歐洲、英國、世界衛生組織的治療指引還仍然使用CD4低於350當作治療門檻。今年美國衛生部修訂治療指引後，國際上會不會導致跟進，值得觀察。英國2012年指引特別提到：「有些研究使用新的統計方法，發現在較高CD4就治療會帶來好處，但是研究方法對於干擾因子的校正仍有限制，證據不足以讓我們對治療建議做出修正。」算是對美國專家的一頭熱，做出反擊。


美國和台灣有差異

美國建議所有感染者都服藥，除了醫學和公衛考量，也是基於現在有許多方便安全的藥物可選擇，有利於感染者安心服用。但是台灣的第一線藥物，跟美國不同，在關於服藥時機的討論裡，必須把藥物副作用、抗藥性的機率一併考慮進去。假如台灣所有感染者都要開始服藥，當然會短時間內加重國家財政的負擔，但又可能預防更多人不被感染，在藥費支出增加與預防效益之間，是決策者必須整體估算的。

總之，我會開始在診間告訴感染者「治療新觀念」，美國最近修改治療建議，即使你的CD4超過350、甚至超過500，也可以考慮開始服藥。我會主動說明服藥對自我健康和預防他人感染的好處，講解藥物種類、用法和可能副作用，跟患者討論是否「願意」而且「能夠」服藥。最後的關鍵點還是：「你準備好了嗎?」

參考資料：
Initiating antiretroviral therapy in treatment-naive patients. Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-1-Infected Adults and Adolescents (update 2/12/2013)

延伸閱讀：
1. 心之谷：2009美國最新HIV治療指引--提早服藥的時代來臨
2. 心之谷：預防伴侶感染--我該為另一半吃藥嗎? Part I
3. 心之谷：預防伴侶感染--我該為另一半吃藥嗎? Part II

國外梅毒抗藥性嚴重，就醫請告知出國旅遊史

新加坡 烏節路

梅毒是很常見的性病，可以治癒。雖然最近台灣缺少肌肉注射的盤尼西林，好在仍有其他療效不錯的口服藥物可以代替。不過這個前提是：「你的梅毒是本土貨，不是舶來品。」如果是舶來品，醫師就必須慎選治療藥物，以免因為抗藥性而治療失敗。

只需一個突變就有azithromycin抗藥性

代替盤尼西林用來治療梅毒的口服藥，主要有兩種，azithromycin和doxycycline，其中azithromycin因為只要一次口服8顆就解決，比另一種要連續吃14天的doxycycline方便不少，成為現在熱門的治療選擇。

梅毒對azithromycin的抗藥性，在台灣已經有研究過，截至目前還沒有發現過案例。但是其實要產生抗藥性很容易，梅毒菌只需要一個基因突變，就可以成功讓azithromycin失效。最常見的抗藥性突變，是發生在梅毒DNA的第2058個位置，如果核苷酸從A變成G，就可以導致azithromycin抗藥性，稱為「A2058G突變」。

美英中已成梅毒抗藥性重災區

梅毒對azithromycin的抗藥性，台灣還沒有案例，但在國外已經有很多地區嚴重流行。最早是2002年在美國舊金山首先發現，美西大都市尤其嚴重，例如舊金山在2004年抗藥性比率就已經56%，西雅圖從2008年之後就超過80%，這個數字還在持續上升。

後來加拿大、歐洲、中國大陸，也都接連淪陷，成為梅毒抗藥性主要流行地區。例如中國大陸2008年至2011年的研究顯示，不管大江南北那個區域，梅毒抗藥性的盛行率都在88%到95%之間，也就是幾乎所有在社區傳播的梅毒菌，都有抗藥性。各國報告的梅毒azithromycin抗藥性盛行率整理如下：

美國 (2007-2009)：53% (各地平均)
加拿大(2007-2008)：29%

英國倫敦 (2006-2008)：67%
愛爾蘭都柏林(2009-2010)：93%

中國大陸 (2008-2011)：92% (東部94%，南部89%，北部95%)
南非 (2005-2010)：1%

國外得梅毒的治療建議

如果你可能是在國外感染到梅毒，請務必主動告知醫師，以免我們選錯藥物。假如可能感染地點是上述這些抗藥性流行國家或鄰近地區（例如香港、澳門），建議不要使用azithromycin，以免治療失敗。除了盤尼西林仍可使用（但現在缺貨），還可以選用尚無抗藥性發生的doxycycline，雖然連續吃14天比較麻煩，至少可以確保治療效果。

並非每個國家都有梅毒抗藥性的研究發表，國人其他常去的國家，例如日本、泰國和東南亞國家，是否有梅毒抗藥性流行，目前不得而知，需要醫生和患者彼此討論出最合適的藥物選擇。未來這幾個月是去日本賞櫻和泰國潑水節的旅遊旺季，如果我在門診遇到在日本或泰國得梅毒的患者，手邊仍沒有盤尼西林可使用，會寧可選用doxycycline治療，而不選有抗藥性疑慮的azithromycin。

預防勝於治療

當然，出國旅遊最好不要得到梅毒，因此請避免發生一夜情。如果要發生性行為，請全程使用保險套加上水性潤滑液。此外，請注意無套口交也會得梅毒，因此請避免口交，要不然口交也必須使用保險套，才能萬無一失。

假如在國外有無套性行為（包括口交）、或是保險套脫落或破損，請在滿28天之後去篩檢梅毒，就可以知道自己有無中獎，一翻兩瞪眼。如果梅毒中獎了，再次強調，務必主動告知醫生這段旅遊史，以利於醫生避開有抗藥性疑慮的azithromycin，選擇最適當的藥物來治療。

參考資料：
1. Stamm LV. Global challenge of antibiotic-resistant Treponema pallidum. Antimicrob Agents Chemother 2010;54:583-589.
2. Hsiu W (吳岫) et al. Evaluation of macrolide resistance and enhanced molecular typing of Treponema pallidum in patients with syphilis in Taiwan: a prospective multicenter study. J Clin Microbiol 2012;50:2299-2304.

延伸閱讀：
1. (心之谷) 盤尼西林缺貨了--談梅毒的口服藥物治療
2. (愛之關懷季刊) 亞東醫院楊家瑞醫師：愛滋病毒感染者之梅毒感染的治療與追蹤

新聞解讀--美國「功能性治癒」愛滋寶寶

很多人今天可能都看到這則新聞了：『全球首例 美治癒愛滋新生兒』。由於中文報導有些不齊全之處，我快速整理和評析如下。

故事描述

簡單說，美國一名由感染HIV的孕婦生產的新生兒，在出生後30小時就開始使用雞尾酒療法，處方是AZT+3TC+NVP。後續的檢驗結果，顯示寶寶出生第2天、第7天、第12天、第20天的血液都檢測出HIV病毒量，顯示寶寶很可能出生時已被感染HIV。經過雞尾酒療法使用，直到出生第29天病毒量才測不到，此後病毒量一直測不到，即使在出生第18個月停止雞尾酒療法，直到第26個月病毒量仍然測不到 (小於20 copies/mL)，也測不到HIV抗體。

這樣到底算不算「治癒」呢? 

有人懷疑有很低濃度的病毒仍存在。所以研究人員又使用超級敏感的方法，在第24個月曾經偵測到寶寶血中有1隻HIV病毒遺傳物質，收集血液培養出大量的白血球裡，發現有濃度一億分之37的HIV病毒遺傳物質，但是沒有任何病毒具有繁殖能力。在第26個月又偵測到白血球裡有濃度一億分之4的HIV病毒遺傳物質，然而這些遺傳物質是基因缺損不完整的，顯示病毒仍沒有繁殖能力。

基於上述實驗室的證據，研究人員宣稱這名寶寶已經「功能性治癒」(functional cure)。中央社翻譯得很好，「功能性治癒」意思就是病患在無需藥物情況下病情緩解，血液檢測也顯示病毒不再複製。

不過，科學家總是多疑的，除非寶寶能在持續追蹤多年之後，仍然沒有檢測出HIV病毒量，保持健康狀態，否則現在說「寶寶已經治癒」，連我也覺得是言之過早。

成功關鍵--黃金時間

如果這日後證實是成功治癒的案例，那關鍵在於『30小時投藥』。大家記得黃金時間48到72小時內可以做預防性投藥，把感染機率降低8成。假如寶寶在母體內還沒感染到，而是分娩時在產道被感染，出生30小時就投藥，還符合黃金時間，就有機會阻斷HIV病毒「落腳」在寶寶的免疫系統裡。

既然理論上講得通，為什麼這樣的『首例』卻是到現在才有呢? 

其實，目前愛滋媽媽生下寶寶後，標準作法就是「立刻」給寶寶開始投藥預防感染，因此就算早已感染，其實出生當時、投藥期間，都是無法判斷的。理由如下：出生當時的血液，可能混到媽媽的病毒，不能用來判斷寶寶是否真的被感染；出生後幾天的血液，病毒已被藥物壓制光了，往往就檢驗不到，也就無從證實寶寶是否有感染，只有等到雞尾酒療法停止，病毒量回升，才知道寶寶真的被感染。

這個案例，會拖到30小時才給藥，才令我驚訝。據說寶寶誕生在密西西比的鄉村，媽媽也在分娩時才驗出HIV，醫生沒有立即投藥，而是折騰了一番，把寶寶轉到大醫院才投藥。也就是在這樣的巧合理，有機會在寶寶被投藥之前的血液，驗到HIV病毒，也印證了「黃金時間投藥還會有效」。

像這樣拖延給藥的案例，先進國家已經很少，資源缺乏國家則很多。可是能如此鉅細靡遺、詳盡檢驗，只有先進國家的實驗室有這種能力。因此「首例」出現在美國，就說得通了。

究竟是預防成功、還是治癒?

這個研究的初步報告，在今天美東時間早上10點到12點之間才在亞特蘭大的國際愛滋病治療會議CROI正式發表。媒體是在週末根據已經公布的研究摘要、採訪研究人員，提前作出號外報導。這個首例，跟一般愛滋寶寶的預防投藥不同點在於：(1) 出生後30小時才開始投藥，而非立即投藥。(2) 使用的藥物有三種(AZT+3TC+NVP)，而非一般的兩種(AZT+NVP)。(3) 寶寶服藥的時間長達18個月，而非一般新生兒預防投藥的6週。

研究人員認為這是「治癒」，應該是基於頭一個月曾多次驗到病毒量、後來又曾經驗到極微量的病毒遺傳物質，顯示寶寶確實感染過HIV。不過有的科學家可能會質疑：起初的病毒，可能是寶寶混到媽媽的病毒，不表示寶寶一定有被感染；後面又驗到的微量病毒遺傳物質，會不會是實驗室污染、或是病毒殘存片段。

更重要的是，究竟這算「長達18個月的預防性投藥、成功預防感染」，還是「治療18個月後停藥、達成功能性治癒」，可能是與會者爭辯的議題，這些就交由免疫學和病毒學專家去研判吧。台灣現在也有幾位愛滋專家在那裡開會，可能日後回國後，可以告訴我們第一手的資訊。

無論如何，寶寶健康最重要。希望研究結果，能帶來愛滋治療的突破。

參考資料：

1. CROI 2013 Paper #48LB. Functional HIV Cure after Very Early ART of an Infected Infant.

2. 路透社 (Reuters). U.S. baby's HIV infection cured through very early treatment.

2013年3月答客問

武陵農場

各位讀者，3月份的問題請在此標題下留言。因為每日留言重覆很多，所有留言都必須經過版主審核才會發佈。說實在的，版主這樣長年累月的回答問題，多少有點倦勤了，連寫文章都有點意興闌珊，這個月姑且再撐看看吧。

請讀者留言前請先詳讀以下說明，如果留言屬於下列1~5的範圍，版主不會回答、也不會將你的留言刊登出來：

1. 環境不會傳播HIV、手不會傳播HIV、飲食不會傳染HIV，這些都不是傳染途徑。

不管你的手摸到了什麼血液體液或髒東西，或是別人幫你手淫、指交，你幫別人手淫、指交，路上被水濺到、在醫院摸到門把、路上覺得有被針刺到，你再怎樣毛毛的覺得上面帶有HIV，都不可能真的傳染到HIV，也從未有這樣的感染案例發生，完全沒有風險。這類『環境』、『手』、『手指』之類的問題，版主不會答覆。

2. 留言如果沒有描述跟自身相關的接觸人時地、接觸風險狀況(例如性行為保護措施)，和你所擔心的問題，版主有權拒絕答覆。

心之谷是要解決讀者切身問題的，不是百科全書網站，請把自己的故事說清楚。假設性的問題、或是沒把故事講清楚的話，版主都不會答覆。

3. 感染後第1天到第7天就出現的症狀，不可能是HIV引起的。

急性感染有出現症狀的人，絕大部分(96%)會有發燒（體溫超過38度）。不管你身體症狀再怎麼多，假如沒有發燒，會是HIV引起的機率就很低。有不安全性行為，是該在12週後做HIV篩檢，可是沒必要一直拿放大鏡看自己身體的細微變化，假如沒有發燒，苦苦的擔心在我看來就是多餘的。假如有發燒，也不表示你就中獎，可能是流感或其他病毒細菌來亂，先看醫生、找出病因最重要。

4. 我服用的XX藥物或從事的XX行為是否會影響HIV檢驗?

答案很簡單，只有服用HIV治療藥物、B肝治療藥物 (肝安能和惠立妥)、器官移植後的抗免疫排斥劑，有可能影響HIV檢驗。否則，不管你吃心肺肝腎腦骨腸胃各科的藥物（包括感冒藥、保肝丸、類固醇、中藥），或是抽煙喝酒打牌熬夜，或是自覺身體虛弱免疫力差，都對HIV檢驗沒有任何影響。這裡的HIV檢驗包括抗體(ELISA, PA, 西方墨點法)、快篩、PCR。

5. 我X週後檢驗PCR陰性(或抗體陰性)，我還可能有HIV嗎?

版主依照全球公共衛生界的共識，建議要「滿12週抗體檢驗陰性」才能排除HIV感染，此處的檢驗包括ELISA、PA、血液快篩。越靠近12週篩檢陰性，還會陽轉的機率就越渺小。站在成本效益的考量，滿12週去做抗體檢驗，一翻兩瞪眼，是最經濟的方式。如果你擔心過度、終日惶惶不知所措，提前去做HIV檢驗(PCR、抗體)可能有助於早期發現感染(假如陽性)或暫時安心(假如陰性)，但是版主建議滿12週還是要去做抗體檢驗，確保一勞永逸。空窗期相關的問題，版主不再答覆。

註：跟HIV感染者發生性行為，每次性接觸感染HIV的風險：發生接受型無套肛交（即零號）的傳染風險估計每次是1-30%；插入型無套肛交（即壹號）與接受型無套陰道交（即女方）的傳染風險差不多，估計每次是0.1-10%；插入型無套陰道交（即男方）的傳染風險估計每次是0.1-1%。只有上述的無套肛交或無套陰道交是高風險性行為。口交相對於上述性接觸，被認為是風險低很多的接觸，但是沒有好的風險估計數字可以提供，而確實有報告過純因口交而感染HIV的案例，HIV病毒量高、牙周病、口腔潰瘍、口腔接觸到精液或前列腺液，是口交容易感染HIV的危險因子。